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The Second Coming of Gene Therapy_Michael Elsenstein (Bio US 2017)

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작성자 CoGIB 작성일17-07-12 09:38 조회327회 댓글0건

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(2017년 6월 19일부터 22일까지 미국 샌디에고에서 개최된 Bio International Convention 2017 에서 발간한 Bio Buzz의 내용을 요약함)

 


The Second Coming of Gene Therapy

 

by Michael Elsenstein

 

 

2017년에는 FDA로부터 승인을 받은 첫 번째 유전자치료제가 나올 것이다. 또한 향후 5년 이내에 몇 품목 더 승인받을 것으로 예상되고 있다.

초기 유전자치료제 임상시험 참여자인 Jesse Gelsinger의 심각한 면역 반응으로 인한 사망사고 및 프랑스 어린이의 백혈병 발병으로 인해 다소 엄격한 규제 감독이 이루어지고 있으며, 이 분야의 개척자인 Danos는 미숙한 상태의 치료기술을 너무 서둘러 사용하여 그러한 비극적인 사건이 일어났다고 주장하기도 하였다.

아직 유전자치료제의 상업적 활용이 본격적으로 이루어지고 있지는 않으나 많은 스타트업의 파이프라인들이 활발히 진행되고 있으며 앞으로는 환자들이 장기간에 걸쳐 지속적으로 혜택을 받을 수 있도록 풍부한 임상 데이터가 나올 것으로 예상된다.

 

Inside Job

임상 유전학자이자 Third Rock Ventures의 파트너인 Philip Reilily는 의미있는 임상결과를 얻기 위해서는 적절한 시기에 충분한 양의 세포를 전달할 수 있어야 한다고 주장한다.

치명적인 면역 반응을 일으킬 수 있는 기존의 방법 대신 연구자들은 안전하고 효과적이라고 입증된 다른 종류의 벡터인 adeno-associated viruses(AAV)로 관심을 돌렸다.

현재까지 임상 시험에서 천명 이상의 환자들에게 AAV 기반 치료제가 퉁여된 것으로 추정되고 있으며 심각한 부작용은 현재까지 보고된 바는 없다. 수많은 자연 유래 AAV 외에 보다 효과적이고 효율적인 유전자 전달이 가능한 새로운 AAV를 개발하려는 노력 또한 진행 중이다.

 

Sparkvorttigene neparvovecAAV를 사용하여 망막의 빛 감지 기능에 중요한 유전자를 제공하도록 설계되어 있으며 임상시험 결과에 따르면 29명의 환자 중 27명이 치료 후 시력이 개선되고 2년 이상 지속됨을 보여주었다고 한다.

Spark는 또한 거대 제약사인 Pfizer와 공동으로 B형 혈우병 치료제를 개발하고 있으며 10명의 환자를 대상으로 한 예비실험 결과는 치료 후 3개월 만에 응고 단백질 인자 IX가 평균 33% 증가했음을 나타냈다.

 

Biomarin은 남신생아 중 5,000분의 1 꼴로 발생하는 A형 혈우병에 대한 임상 시험을 추진하고 있다. 임상 1/2상 시험 결과 최고농도 투여군 7명 중 6명의 환자에서 출혈이 약 91% 감소했다.

 

Voyager Therapeutics는 파킨슨병과 같은 신경학적 질환을 타겟으로 하여 AAV 주사치료로써 현재 임상 1b상을 진행하고 있다.

 

 

Repair & Replace

최근 lentivirus를 이용하여 유전자에 개별적으로 삽입하는 연구들이 진행되고 있으며 골수줄기세포에 유전자를 전달 효율이 높아지고 있다. 이 벡터들은 광범위하게 활요되고 있으며, 특히 ADA-SCID(Adenosine deaminase severe combined immunodeficiency)로 알려진 병태의 치료에 가장 많이 사용되고 있다. ADA-SCID는 필수효소가 없이 태어나 독성대사 부산물을 축적되면서 면역세포가 사멸하게 된다. 그러므로 ADA를 발현하는 면역세포 집단을 재구성하며, 5년 후까지 면역기능이 지속되는 것이 확인되고 있다.

 

Bluebird Bioex vivo lentivirus 기반 전략을 사용하여 β-thalassemia 또는 겸상 ​​적혈구 질환 환자가 헤모글로빈 단백질의 중요한 구성 요소인 기능성 β-globlin으로 적혈구를 생성할 수 있도록 한다. 현재 이러한 Lenti-Globlin을 이용한 임상시험에서 서공적인 중간결과가 발표되고 있으며 미국과 유럽에서 승인을 받는 과정에 있다.

 

일부 질환의 경우 in vivo ex vivo 전략 모두 효과적일 수 있다. 리소자몰 저장 장애 (lyso-somal storage disorder, LSDs)는 개별 유전자의 결함으로 인해 발생하는 수십 가지 유전병을 포괄하며 시간이 지남에 따라 쇠약해지는 신체적 및 신경학적 증상을 유발한다.

Lysogene이라는 회사는 두 명의 다른 LSD 환자에 대한 임상시험을 진행하고 있으며 Orchard는 보스턴 어린이병원의 Alessandra Biffi팀과 함께 변색성 백혈구증으로 알려진 LSD 임상시험을 진행하고 있다.

 


Marching towards the Market

UPennBiogen과의 거래를 통해 유전자치료제 연구 프로그램에 최대 20억달러의 자금을 조달하는 등 학문적 진보를 상업적 치료법으로 바꾸려는 적극적인 노력이 가속화되고 있다.

 

FDA는 그들의 감독 노력을 강화하였으며 기업들은 효능을 입증하는 것 외에는 프로세스를 가속화 할 수 없다.

중요한 점은 연구진이 개발 과정에서 잘못될 수 있는 문제들에 대해 잘 대처하여 임상 프로그램이 궤도를 벗어나지 않게 하는 것이다. 예를 들어 SparkB형 혈우병 프로그램은 스테로이드를 사용하여 경미하게나마 면역 억제를 유도함으로써 많은 부작용을 가라앉힌 바 있다.

 

또한, 유전자치료제는 만만하지 않은 가격의 문제를 안고 있다. 고가의 유전자치료제와 일반 화햑약품을 단순히 가격으로만 비교하는 것은 잘못된 비교라고 할 수 있다. 유럽 시장에 진출한 첫번째 유전자 치료제인 uniQureGlybera는 현재 판매가 중지된 상태이다. 그러나 Glybera의 주된 문제는 고가의 제품 가격보다는 이를 뒷받침하는 임상 데이터가 완전하지 않았다는 것이다.

따라서 가격 모델은 혜택이 제품이 얼마나 깊이가 있고 내구성이 있는지 충분히 고려해야 하며, 환자 모집단간 균형을 유지해야 할 필요가 있다. 1년에 20명의 아이들만 치료를 받는다면 각각 100만 달러의 비용이 든다고 해도 기업의 제품개발비와 비교했을 때 아주 적은 금액이다.

 

이것이 바로 유전자치료제를 개발하는 기업들의 마지막 도전 과제라고 할 수 있다. 단일 유전자 돌연변이로 인한 질환은 극히 드문 것이 사실이며, 일부 단체들의 관심과는 별개로 보통의 기업들은 희귀질환에 너무 깊이 관여하지 않는다.

이를 위해서는 다양한 희귀질환을 대상으로 한 프로그램에 기업과 비영리 단체가 개발 초기단계부터 공동 투자하는 중앙집중식 '하이브리드 모델' 조직이 해결책이 될 수 있을 것이다.

 


출처 : BIO BUZZ Day3, June 22, 2017, p18-21, Official show daily

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