정밀의학(Precision medicine)의 관점에서 암 면역치료제가 가야 할 방향 > 전문가 기고

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정밀의학(Precision medicine)의 관점에서 암 면역치료제가 가야 할 방향

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작성자 CoGIB 작성일17-02-01 09:07 조회307회 댓글0건

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정 헌 MSD Korea Oncology 이사

 

 

암 치료의 역사에 있어서 획기적인 성과 중에 하나로, 2014년 9월과 12월 미국식품의약국(FDA)는 면역세포에서 발현하는 PD-1이라는 단백질을 억제하는 ‘면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor)’를 신속 승인 제도를 통해 유래가 없을 정도의 빠른 속도로 흑색종이라는 피부암의 단독요법으로 승인을 하였다.[각주:1][각주:2]

 

또한, 2015년 1월에는 오바마 행정부의 의료 계획 중에 하나인 ‘정밀의학(Precision medicine initiative) 프로젝트’에 대한 내용이 발표되었으며,[각주:3] 2016년 4월에 미국암연구협회(AACR) 연례 컨퍼런스에서 인간 게놈 프로젝트(Human Genome Project) 이후에 가장 큰 의학 프로젝트인 ‘암 정복 프로젝트(National Cancer Moonshot Initiative)’가 발표되었다. - 우리나라 역시 Cancer Moonshot Project에 미국-일본과 같이 참여하고, 진전을 보이고 있다.[각주:4] 또 하나의 암 치료에서 획기적인 사건은 2015년부터 임상 의료 영역에 등장한 인공지능 컴퓨터 ‘왓슨(Watson)’이다.[각주:5] 이 네 가지 일들이 시간 차이를 두고 서로 다른 영역에서 돌아가고 있는 일처럼 보이지만, 머지않아 하나의 점에서 만나 암 치료에 있어서 커다란 획을 그을 것으로 생각한다. 

 

암 정복 프로젝트 안에 정밀의학과 면역치료가 중요한 세부과제로 들어가 있으며, 면역치료제의 임상 개발이 바이오마커를 이용한 정밀의학을 추구하고 있고, 임상적 적용은 인공지능 컴퓨터를 이용하여 치료 결정 메커니즘을 빠르게 확립할 수 있을 것으로 예상한다. 이 글에서는 이러한 관점에서 암 면역치료제에 있어 바이오마커가 어떤 의미를 가지고 있으면 어떠한 개발 과정을 거쳐 왔고, 어느 방향으로 가야 하는지에 대해서 말하고자 한다.   

 

암 면역치료제 중에 이미 승인이 되었고 가장 활발하게 임상 개발 중인 면역관문억제제(PD-1/PD-L1단일항체)의 경우, 대표적으로 5가지 약제(PD-1 monoclonal antibody: Pembrolizumab by MSD, Nivolumab by Ono-BMS, PD-L1 monoclonal antibody: Atezolizumab by Roche-Genentech, Durvalumab by AstraZeneka, Avelumab by Merck Sereno-Pfizer)가 있으며, 이 약제들의 축적된 임상 결과를 보면 단일요법(Mono treatment)의 경우에는 암종에 관계없이 장기 지속 효과(Durable response)을 보이는 환자가 약 20-30% 정도이다.

 

장기 지속 반응은 기존의 암 치료제와 가장 차별화된 면역치료제의 특징이며, 이는 우리 몸의 면역 반응을 극대화 시키면서 암 치료에 있어서 인간이 스스로 가질 수 있는 가장 큰 이점(Benefit)이다. 다시 말하면, 앞으로 면역관문억제제가 지향해야 할 방향은 어떻게 장기적인 효과를 보일 수 있는 환자를 미리 찾아서 투약을 하느냐가 될 것이다. 이는 정밀의학이 추구하는 궁극적인 목표인 ‘Right patient, Right drug, Right time’과 완전하게 일치된 방향이다. 

 

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그러면, 면역치료제에 효과를 보일 수 있는 환자군을 악물 투약 전에 어떻게 찾을 수 있을까? 우리는 그 답을 반응 예측 바이오마커(Predictive biomarker)에서 찾아가고 있다. PD-1/PD-L1 단일항체에서 가장 먼저 쉽게 접근 수 있는 것은 PD-1의 ligand인 ‘PD-L1’ 단백질이 세포막에 발현되는 것을 이용하여 약의 임상적 효과를 어느 정도 미리 예측할 수 있으며, PD-L1 단백질 발현의 양성(Positivity)을 판정하는 기준에 따라서 실제 임상적 반응률이 조금씩 변화하는 결과를 보여주고 있다. 하지만, 모든 PD-1/PD-L1 단일항체에서 임상적으로 적용되는 이야기는 아니며, 약제 마다 다른 PD-L1 클론을 가지고 다른 플랫폼에서 면역조직염색(Immunohistochemical staining)을 시행하고 있기 때문에 좀 더 많은 연구가 필요한 부분이다.

 

현재는 동반진단(Companiondiagnostics)이라는 개념에서 PD-L1테스트를 기반으로 했던 전향적 연구 결과를 바탕으로 2015년 10월 FDA허가를 받은 한 가지 약제에서 PD-L1 면역조직염색이 비소세포성 폐암에 대한 예측 바이오마커로서 임상에서 사용되고 있다.[각주:6] 다른 약제들 역시 각각의 PD-L1 단백질 발현과 약물 효과에 대한 많은 자료들이 축적된 상태이며, 추가적인 연구들도 활발하게 진행 중이다.

 

그 다음으로는 암세포나 면역세포에서 발현되는PD-L1/L2 단백질 이외에 암세포 주변의 환경이 면역 치료에 적합한 ‘면역성 미세환경(immunogenic microenvironment)’인지를 미리 파악하는 것도 예측 바이오마커로서의 가능성을 가지고 있다. 암세포 주변의 종양 미세 환경에 따라서 면역치료제 단독요법으로 충분 할지, 다른 약제와 병합요법으로 치료해야 할지, 아니면 면역치료 자체가 효과가 없을 종양 환경 인지를 판단할 수 있게 된다. 이러한 면역성 미세환경을 확인하기 위하여 면역관문억제제의 작용 메커니즘과 관련된 ‘특정 mRNA들의 signature’를 이용한 gene expression profiling(GEP)에 대하여 활발하게 연구 중이다.

 

지금까지의 결과를 보면, 인터페론 감마(interferon-gamma)나 퍼포린(perforin)등의 세포독성물질과 관련된 경로의 mRNA들의 조합을 이용하여 몇 가지 signature로 분류한 후에 약제의 임상적 결과와 복합적으로 분석하는 연구에서 유의한 상관관계를 보여주고 있다. 하지만, 면역관련 mRNA signature가 앞으로 약제에 대한 양성 예측 마커(효과가 있을 환자를 예측하는 마커, Positive selection marker)로 사용될지, 아니면 음성 예측 마커(효과가 없을 환자를 선택하는 마커, Negative selection marker)로 사용될지는 좀 더 지켜봐야 할 것으로 보인다.

 

면역치료제의 예측 바이오마커로서 가능성이 큰 또 다른 분야는 ‘유전자 돌연변이의 정도(gene mutation burden)’이다. 가장 좋은 예로, High gene mutation burden을 특징으로 보이는 고도 미소부수체불안정성(Microsatellite instability–High, MSI-H)을 가지고 있는 대장암 환자에서 PD-1 단일항체 치료만으로도 굉장히 좋은 임상적 결과를 보여주었으며, 다른 암종에 있어서도 조직학적 특징(histologic feature)에 관계없이 PD-1 단일항체 치료에 유의한 반응을 보여 2016년 11월에 FDA로부터 신속심사 대상으로 선정되어 심사 중이다.[각주:7] 

 

만약 FDA로부터 승인을 받으면 현재까지 암종의 조직학적 분류에 따라서 승인을 받았던 기존의 방식과 다르게 조직학적 분류와 관계없이 MSI-H라는 단일 예측 바이오마커를 이용한 동반진단으로 허가를 받는 최초의 약제가 될 것으로 예상한다.

 

유전자 돌연변이의 정도가 크면 그만큼 암세포의 다양한 항원이 많이 노출될 수 있고, 면역세포가 이를 잘 인지하고 암세포를 공격하여 사멸 시킬 수 있다. 흑색종과 비소세포성 폐암에서 전반적으로 유전자 돌연변이의 빈도와 정도가 상대적으로 높게 나타나고 있으며, 면역관문억제제에 대하여 아주 좋은 임상결과를 보여주고 있다. 대장암에서의 결과를 보더라도 MSI의 정도와 유전자 돌연변이의 정도가 양의 상관관계를 가지며, PD-L1의 발현과도 어느 정도 일치하는 양상을 보이고 있다.

 

이는 유전자 돌연변이의 정도가 면역치료제의 예측 바이오마커로서 사용될 수 있는 가능성이 높다는 것을 보여 준다고 본다. 물론, 아직까지 임상적으로 사용하기에는 몇 가지 제한점을 가지고 있지만, 많은 임상연구에서 유전자 돌연변이 정도의 검사와 해석, 임상 적용의 최적화에 대한 연구가 진행되고 있으며, 최근 환자 접근성(Patients access)이 빠르게 향상되고 있는 차세대시퀀싱(NGS) 방법을 잘 이용하면 충분히 제한점을 극복하고 임상에서 적절히 잘 이용될 수 있을 것으로 생각한다.  

 

앞에서 언급한 세 가지 예측 바이오마커가 각각 다른 표적(단백질, mRNA, DNA)을 가지고 있지만, 항원이 증가된 암세포가 면역 세포의 공격을 회피(immune evasion or escape)하기 위해 사용하는 메커니즘을 역이용하여 개발되고 있다는 점에서는 같은 연결 선상에 있다고 볼 수 있다. 결국, 면역치료제에 효과를 보일 수 있는 환자를 미리 예측할 수 있는 단일 또는 복합 예측 바이오마커로서 임상적 의미를 충분히 가질 수 있다. 지금까지의 일부 임상연구 결과를 보더라도 각각의 마커를 혼합하여 사용할 경우에 약제에 대한 반응성 예측도가 향상될 수 있다는 가능성을 볼 수 있다. 

 

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면역치료제의 예측 바이오마커에 대해서 우리가 조금 더 논의해 봐야 할 부분은 다음과 같다. 첫째, 면역치료제의 사용에 있어서 바이오마커가 반드시 필요할 것인가? 이는 ‘비용-효과성’ 관점일 수도 있고, 임상연구의 설계와 결과 해석에 현재의 표준 치료법에 대한 효과 우월성 평가 관점일 수도 있다. 

 

둘째, 이러한 예측 바이오마커를 어떻게 정밀의학과 인공지능 컴퓨터 시스템의 테두리 안에 넣어서 임상적으로 정확하고 편리하게 사용할 수 있게 만들 것인가? 셋째, 면역치료제와 예측 바이오마커의 개발이 암 환자 치료에 어느 정도 큰 기여를 할 것인가? 이는 ‘암을 정복(eradication) 하느냐’와 ‘암과 공존(coexistence)’하면서 자연적 기대수명까지 사느냐’의 관점일 수도 있을 것 같다.

 

결론은, 현대 의학이 가야 할 길(이미 우리 코앞에 다가와 있기는 하다.)은 인공지능 컴퓨터를 윤리적으로 충분히 이용하는 정밀의학이며, 암 치료 분야가 이러한 이점을 가장 먼저 흡수할 수 있는 분야라고 생각한다. 이런 구도에서 보면, 암 면역치료제의 경우도 예측 바이오마커를 기반으로 환자를 미리 선별(Right Patient)하고 최적화된 약물(Right Drug)로 치료하는 과정이 반드시 필요하며, 정밀화되고 최적화된 치료 방법으로서 환자들에게 빠른 시일 내에 적용되기를 기대해 본다. 

 

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