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항암 치료의 새로운 패러다임, 면역세포 치료제

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작성자 CoGIB 작성일16-11-29 16:43 조회149회 댓글0건

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㈜녹십자랩셀 세포치료연구소장 황유경

 

 

생명과학과 의학이 빠르게 발전하면서 의료보건 분야에서 많은 성취를 거둔 것이 사실이지만, 아직도 미해결 의료수요가 많은 분야가 있다. 특히 고령화 사회로 들어서면서 암은 우리 주변에서 흔히 발생할 수 있는 중요한 고민거리가 되었고, 기존의 항암 치료로는 그 한계에 다다른 모양이다. 급성골수성림프종의 경우, 지난 30년간 치료방법이 개선된 것이 없으며, 난소암의 경우도 비슷하다. 

 

 

일반적으로 항암치료라 하면, 수술, 화학치료, 방사선 치료를 거쳐 표적치료로 발전하면서 부작용 또한 많이 감소시켰다. 하지만 질병의 예방에 있어서 백신이 큰 기여를 하면서 면역기능의 중요성은 익히 알려졌음에도 불구하고, 2011년 미국 FDA에서 처음으로 허가된 면역관문 억제제(Immune-checkpoint inhibitor, ICI)인 Yerboy(Ipilimumab, BMS 社)가 등장하기까지, 종양과 같은 중대질환의 치료에는 오랜 기간 동안 면역기능의 중요성이 간과되어 왔다. 이 보다 먼저 2010년에는 FDA가 최초의 면역세포치료제인 Provenge(Sipuleucel-T, Dendreon 社)을 허가하면서 면역세포를 이용한 종양 치료에 새로운 가능성을 보여 주기도 하였다. 

 

 

 

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 (출처: Dendreon 홈페이지)

 

 

 

면역세포와 ICI의 등장은 종양 치료에 대한 패러다임을 바꿔 놓은 혁명적인 일이었다. 이와 더불어, 1080년대 중반부터 시도 되었던 무수한 T 세포를 이용한 종양의 치료가 CAR(Chimeric Antigen Receptor)의 기술과 접목되고, Novartis를 비롯한 거대 제약회사가 개발에 참여 하면서 드디어 실용화 단계에 다다른 듯이 보였다. 실제로 CAR-T 치료는 기존의 치료 방법으로는 치료가 불가능하였던 난치성 백혈병에 대하여 60 ~ 90%에 이르는 치료 성적을 보고 하여 기적의 신약으로 주목을 받았다. 

 

 

 

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그러나 CAR-T 세포치료제는 치명적인 문제점을 또한 가지고 있는데, 반드시 환자 자신을 위하여 맞춤 치료제로 개발이 되어야 하여 고가의 치료제가 될 수밖에 없다는 점과, T 세포가 항원을 만나면서 벌어지는 clonal expansion으로 인하여 사이토카인 폭풍(cytokine storm)이라 불리는 심각한 부작용을 동반하고, 오랫동안 체내에 memory 세포로 남으면서 이러한 부작용이 언제든 재연될 수 있다는 불안감이 있다. 따라서 사이토카인 폭풍과 같은 부작용을 해결하기 위하여 자살유전자를 도입하거나 mRNA로 CAR 단백질을 한시적으로 발현하게 하는 등 외부 제어가 가능한 장치가 추가로 필요하다. 

 

 

 

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Nature Medicine VOLUME 22 | NUMBER 1 | JANUARY 2016 

 

 

한편, 한번 만든 CAR-T 세포를 다른 사람에게도 공급할 수 있는 동종 CAR-T(Allogeneic CAR-T)세포를 만들고자 하는 노력이 진행되고 있다. Cellextis라는 회사는 자가 T 세포에서 이식편대숙주반응을 일으킬 수 있는 T cell receptor (TCR) alpha와 CD52를 제거한 다음 원하는 표적 CAR를 넣는 방식으로 다른 사람에게 사용할 수 있는 universal CAR-T(UCART19)를 만들고 있다. 

 

 

 

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(출처: Cellextis 홈페이지)

 

 

 

그런데 이렇게 복잡하게 유전자 조작을 한 T 세포치료제를 대신할 수 있는 쉬운 방법이 없을까? 다행히도 우리 몸의 면역체계는 매우 영리하게도 자연살해세포(Natural Killer cell, NK cell)라는 것을 가지고 있다. 면역계에서 NK 세포는 인체에 감염된 세포가 생기거나 종양과 같이 변이된 세포가 발생하면 일차적으로 작동하여 이상세포를 구별하여 살해하는 역할을 한다. 수지상세포와 같은 항원제시세포(Antigen presenting cell, APC)에 의하여 노출된 항원 정보가 T 세포에 전달되고 최종적으로 T 세포에 의한 이상세포의 지속적인 제거가 되기까지 약 2주간의 시간이 필요한데, 그 이전에 역할을 하는 세포이다. 

 

NK 세포는 T 세포가 가지는 복잡한 항원 인식 방법으로 자기(self)와 비자기(non-self)를 구별)하기 보다는, 매우 간편하게 정상과 비정상을 구별하는 능력을 가진다. 그러다 보니, 비록 남의 세포일지라도 정상 세포라면 살해 하지 않는 특징이 있다. 이는 백혈병에서 조혈모세포이식을 시행하면서 확인된 사실로, 항종양 효과(Graft versus Tumor effect, GvT)는 가지지만 이식편대숙주병(Graft versus Host Disease, GvHD)을 일으키지 않는 세포로 알려지면서 더욱 주목을 받게 되었다. 

 

더구나 NK 세포는 항체와 결합하여 항체매개 세포독성(Antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) 반응을 일으키는 주요 효력세포이기도 하다. 따라서 CAR 기술을 도입하지 않더라도 상당한 수준으로 항원을 표적할 수 있어 큰 효과를 기대할 수 있다. 다만 세포 내 신호전달 domain을 결합한 것은 아니므로 CAR-T 만큼의 세포 증식능력, 생존능력 등이 갖춰진 것은 아니다. 

 

 

 

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NK 세포를 이용한 항암 치료는 1980년대부터 시행되었던 활성화면역세포를 이용한 종양 치료에서 한때 주목을 받기도 하였으나, 이후 지속적인 발전을 하지 못하였다. 문제는 다양한 연구를 하기 위해 실험실적으로 NK 세포를 다룰 수 있어야 하는데, NK 세포는 상당히 다루기가 까다로운 세포라서 오랫동안 학문적 연구가 부족했다. T 세포에 비하여 훨씬 늦게 생물학적 특성이 연구되었고, 이로 인하여 임상연구는 더욱 늦어 최근 수년에 이르러서야 발전을 할 수 있게 되었다. 

 

결론적으로 면역세포의 항암 효능이 CAR-T에서 입증됨에 따라 면역세포 또한 중요한 항암제로 사용될 수 있음을 보여 주었고, 그 효과를 현실화 하는 대안으로 NK 세포가 주목을 받고 있다. NK 세포치료제는 이제 막 등장하기 시작하여 아직 임상적 검증이 많이 필요하지만, 항체 병용, CAR-NK 등으로 개발되면서 가능성을 시험 받고 있다. 

 


 

 

*황유경 녹십자랩셀 세포치료연구소장은?

 

이화여자대학교 생물학과를 졸업 후 목암생명공학연구소에서 연구원으로 활동하였다. 이화여자대학교 생물학 석사를, 아주대학교에서 면역학 의학 박사 학위를 받았다.

 

이후 미국 인디아나대학교 포스트 닥터 과정을 마치고 주식회사 안트로젠과 성균관대학교를 거쳐 목암생명공학연구소로 돌아와 책임연구원, 수석연구원, 연구위원 등의 역할을 수행했다. 현재는 녹십자랩셀의 세포치료연구소장을 역임하고 있으며 NK 세포치료제를 비롯, 난치성 질병의 근본적 치료에 기여하고 있다.

  

 

*녹십자랩셀은?

 

2011년 지씨랩셀로 출발한 후 2012년 녹십자랩셀로 사명 변경, 세포치료제와 셀뱅킹, 바이오물류 등의 분야에서 글로벌 시대에 맞춰 나아가고 있다.

 

단순히 '질병 없는 사회'가 아닌 정신적으로 안정되고 행복한 삶을 미션으로 삼고 있으며, 세계적인 세포치료, Banking Hub 및 Technical Leader의 목표로 연구와 사업화를 수행하고 있다.

 

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